01.09.2025
NCT06691984

Phase-3-Studie
XALute

Xaluritamig
beim mCRPC 

Phase-3-Studie zu Xaluritamig vs. Cabazitaxel oder einer zweiten Androgenrezeptor-gerichteten Therapie bei Teilnehmern mit progressivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs.
Phase 3 Study of Xaluritamig vs Cabazitaxel or Second Androgen Receptor-Directed Therapy in Participants With Progressive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (XALute)

Phase-3-Studie XALute
Xaluritamig
als innovative Immuntherapie gegen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs

Die XALute-Studie (NCT06691984) stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) dar. Diese Phase-3-Studie untersucht die Wirksamkeit von Xaluritamig, einer neuartigen Immuntherapie, im Vergleich zu etablierten Zweitlinientherapien bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs.
Studiendesign und ZielsetzungDie XALute-Studie ist eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie, die von Amgen gesponsert wird. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) bei Patienten, die Xaluritamig erhalten, im Vergleich zu einer vom Prüfarzt gewählten Standardtherapie.
Die Patienten werden in einem 2:1-Verhältnis randomisiert:

• 2/3 der Patienten erhalten Xaluritamig
• 1/3 der Patienten erhält eine Kontrolltherapie nach Prüfarztentscheidung (Cabazitaxel oder eine zweite Androgenrezeptor-gerichtete Therapie wie Abirateronacetat oder Enzalutamid)

Xaluritamig: Innovativer Wirkmechanismus
Xaluritamig (AMG 509) ist ein bi-spezifischer T-Zell-Engager (TCE) der XmAb 2+1-Klasse, der gezielt das STEAP1-Antigen (Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1) angreift.

Mechanismus und Zielstruktur
STEAP1 ist in über 80% der Prostatakarzinome überexprimiert, einschließlich Knochen- und Lymphknotenmetastasen. Die Überexpression von STEAP1 ist mit schlechterer Prognose, höherem Tumorgrad und Krankheitsprogression assoziiert.

Xaluritamig funktioniert durch:

• Duale STEAP1-Bindung: Zwei identische anti-STEAP1-Bindungsdomänen für hohe Avidität
• CD3-T-Zell-Rekrutierung: Eine anti-CD3-Domäne aktiviert zytotoxische T-Zellen
• Gezielte Tumorlyse: Induziert T-Zell-vermittelte Zerstörung STEAP1-exprimierender Tumorzellen

Klinische Wirksamkeit in Phase-1-Daten
Die erste Phase-1-Studie (NCT04221542) bei 97 stark vorbehandelten mCRPC-Patienten zeigte beeindruckende Ergebnisse:

• PSA50-Ansprechen: 49% der Patienten erreichten ≥50% PSA-Reduktion
• Objektive Ansprechrate: 24% nach RECIST-Kriterien
• Dosisabhängige Wirksamkeit: Bei Zieldosen ≥0,75 mg: 59% PSA50 und 41% objektive Ansprechrate

Die maximale tolerierte Dosis wurde mit 1,5 mg intravenös wöchentlich in einem 3-Stufen-Dosierungsschema etabliert.

Patientenkriterien und Zielgruppe
EinschlusskriterienDie XALute-Studie richtet sich an Männer mit mCRPC, die folgende Kriterien erfüllen:

• Alter: ≥18 Jahre
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata (keine gemischten Histologien)
• Metastasierte CRPC mit ≥1 metastatischer Läsion in bildgebenden Verfahren
• Krankheitsprogression nach PCWG3-Kriterien (PSA-, Weichteil- oder Knochenprogression)
• Kastrationsniveau von Testosteron (<50 ng/dL oder <1,7 nmol/L)
• Vorherige ARDT-Therapie: Progression nach mindestens einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (Enzalutamid, Abirateronacetat, Apalutamid oder Darolutamid)
• Vorherige Taxan-Behandlung: Behandlung mit nur einem Taxan in der mCRPC-Situation

Vergleichstherapien und Behandlungssequenz
• Cabazitaxel als Zweitlinien-Chemotherapie
Cabazitaxel ist ein Taxan der zweiten Generation, das nach Docetaxel-Versagen bei mCRPC zugelassen ist. Die TROPIC-Studie demonstrierte eine signifikante Überlebensverlängerung (15,1 vs. 12,7 Monate) gegenüber Mitoxantron. Cabazitaxel zeigt Aktivität auch nach vorheriger ARDT-Behandlung und ist besonders wirksam bei Lebermetastasen.
• Zweite ARDT-Therapie
Nach Progression unter einer ersten ARDT kann eine Cross-over-Therapie zu einer anderen ARDT durchgeführt werden:

• Enzalutamid nach Abirateronacetat oder umgekehrt
• Jedoch zeigen Studien wie CARD, dass Cabazitaxel gegenüber einer zweiten ARDT bei der Drittlinientherapie überlegen ist

Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen
Xaluritamig-spezifische Toxizitäten
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Xaluritamig in Phase-1-Studien waren:

• Zytokin-Release-Syndrom (CRS): 72% der Patienten, hauptsächlich Grad 1-2
• Fatigue: 45% der Patienten
• Myalgie: 34% der Patienten

Das CRS trat primär im ersten Zyklus auf und konnte durch Prämedikation und stufenweise Dosierung erfolgreich kontrolliert werden. Die erste Hospitalisierung war für die ersten Dosen erforderlich, könnte aber bei besserer Erfahrung reduziert werden.
Immunogenität und Anti-Drug-Antikörper54% der Patienten entwickelten behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA), wovon 45% neutralisierende Antikörper waren.
Bemerkenswert ist, dass diese ADAs das PSA50-Ansprechen nach 12 Wochen nicht beeinflussten.

Klinische Bedeutung und Studienkontext
STEAP1 als validiertes ZielantigenSTEAP1 bietet bedeutende Vorteile als therapeutisches Ziel:

• Hohe Tumorspezifität: Niedrige Expression in normalen Geweben
• Konsistente Überexpression: Auch in metastasiertem CRPC erhalten
• Prognostische Relevanz: Assoziation mit aggressiverer Erkrankung

Xaluritamig ist der erste STEAP1-gerichtete TCE in der klinischen Entwicklung und validiert STEAP1 als therapeutisches Ziel, nachdem frühere STEAP1-Antikörper-Drug-Konjugate aufgrund von Toxizitäten limitiert waren.
Sequentielle Therapie bei mCRPCDie optimale Behandlungssequenz bei mCRPC bleibt eine wichtige klinische Frage. Die XALute-Studie adressiert die kritische Post-Taxan-Situation, in der Patienten typischerweise bereits eine ARDT und eine Taxan-Chemotherapie erhalten haben.

Aktuelle Evidenz zeigt:

• Cabazitaxel behält Aktivität nach ARDT-Versagen
• Zweite ARDT zeigt begrenzte Wirksamkeit nach der ersten ARDT
• Immuntherapien hatten bisher limitierten Erfolg bei Prostatakrebs

Fazit
Die XALute-Phase-3-Studie repräsentiert einen paradigmatischen Wandel in der mCRPC-Therapie durch die Einführung zielgerichteter Immuntherapie mit T-Zell-Engagern. Xaluritamig zeigt in frühen klinischen Studien überzeugende Wirksamkeit mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten.

Besondere Stärken der Studie:

• Innovative Zielstruktur: STEAP1 als gut validiertes, tumorspezifisches Antigen
• Robustes Studiendesign: Randomisierte Phase-3-Studie mit klinisch relevantem Vergleichsarm
• Ungedeckter medizinischer Bedarf: Post-Taxan-Situation mit begrenzten wirksamen Optionen

Potenzielle Bedeutung:
Falls die XALute-Studie positive Ergebnisse zeigt, könnte Xaluritamig als erste zugelassene Immuntherapie für mCRPC einen neuen Behandlungsstandard etablieren und die Therapiesequenz grundlegend verändern. Die 2:1-Randomisierung zugunsten von Xaluritamig reflektiert das Vertrauen in die Wirksamkeit dieser innovativen Therapie.
Die Studie wird entscheidende Erkenntnisse zur Rolle von T-Zell-Engagern bei Prostatakrebs liefern und möglicherweise den Weg für weitere STEAP1-gerichtete oder TCE-basierte Kombinationstherapien ebnen.

Deutsche Studienorte:


Berlin, Germany, 10117
Recruiting
Charite - Universitaetsmedizin Berlin, Campus Mitte

Dresden, Germany, 01307
Recruiting
Universitaetsklinikum Dresden

Essen, Germany, 45147
Recruiting
Universitaetsklinikum Essen

Hamburg, Germany, 20246
Recruiting
Universitaetsklinikum Hamburg Eppendorf

Heidelberg, Germany, 69120
Recruiting
Universitaetsklinikum Heidelberg

Jena, Germany, 07747
Recruiting
Universitaetsklinikum Jena

Lübeck, Germany, 23538
Recruiting
Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein - Luebeck

München, Germany, 81675
Recruiting
Klinikum rechts der Isar der TUM

Münster, Germany, 48149
Recruiting
Universitaetsklinikum Muenster

Würzburg, Germany, 97078
Recruiting
Universitaetsklinikum Wuerzburg

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